(Lee et al., Nat. Neurosci., 2022) Алцхаймерболестта отдавна осуетява най-добрите ни усилия да определим основните й причини. Сега ново проучване при мишки предполага, че „отровните цветя“, изпъкнали с клетъчни остатъци, може да са коренният източник на един от отличителните белези на окаяната болест и красив зловещ знак за неизправна система за изхвърляне на отпадъци в увредени мозъчни клетки.
Проучването, ръководено от невролога Ju-Hyun Lee от Нюйоркския университет (NYU) Langone, оспорва дългогодишната идея, че натрупването на протеин, наречен амилоид-бета между невроните, е решаваща първа стъпка при болестта на Алцхаймер, най-много често срещана форма на деменция.
Вместо това предполага, че увреждането на невроните може да се вкорени в клетките много преди амилоидните плаки да се образуват напълно и да се слепят заедно в мозъка, откритие, което може да предостави нови терапевтични възможности.
„Нашите резултати за първи път извеждат невронално увреждане, наблюдавано при болестта на Алцхаймер, до проблеми в лизозомите на мозъчните клетки, където амилоид-бета се появява за първи път,“ казва Лий.
Въпреки че едно изследване върху животни с три човешки проби няма да отхвърли съществуващите теории за какво се случва с мозъка при болестта на Алцхаймер, изследването е част от aнарастващ обем от доказателстватова предполага, че амилоидните плаки всъщност са по-късно пристигнали на заболяването, отколкото ранен отключващ фактор.
„Преди това работната хипотеза приписваше най-вече увреждането, наблюдавано при болестта на Алцхаймер, на това, което идва след натрупването на амилоид извън мозъчните клетки, а не преди и от невроните,“ казва Лий, като се прицели в хипотезата за амилоидната каскада, която обхвана изследванията на Алцхаймер в продължение на три десетилетия .
Тази хипотеза, която никога не е била общоприета и е сега на съд така да се каже, постулира, че заплетените бучки от протеин, наречен амилоид, са основната причина за болестта на Алцхаймер. Смята се, че натрупването на тези амилоидни плаки между мозъчните клетки уврежда невроните, което води до загуба на памет и когнитивен спад.
Но не всички са съгласни тъй като вътреклетъчните възли от друг протеин, наречен тау, са другите основни заподозрени в болестта на Алцхаймер; и подутите, изпъкнали рамена на обикновено вретеновидни неврони също са част от картината.
В това ново проучване изследователите проследиха клетъчната дисфункция, наблюдавана при мишки, развъждани за развитие на болестта на Алцхаймер, до лизозомите на мозъчните клетки, малки торбички, пълни с киселинни ензими, които разграждат и рециклират отпадъците в клетките.
Изследванията с изображения показват, че тъй като мозъчните клетки на животните се разболяват, лизозомите губят обичайната си киселинност, уголемяват се и след това се сливат с други вакуоли, носещи отпадъци, които вече са набъбнали с фрагменти от амилоидни протеини и други остатъци.
Изследователите приемат това като знак, че системите за изхвърляне на боклука на невроните се провалят, поставяйки клетките под изключителен стрес.
В най-тежко увредените неврони, предназначени за клетъчна смърт, тези вакуоли се натрупват в „големи мембранни мехурчета“, образувайки „подобни на цветя“ розетки около клетъчното ядро. Изследователите също са забелязали почти напълно оформени амилоидни плаки в някои увредени неврони.
Разгледайте изображението по-долу.
Подобни на цветя образувания в неврони на мишка с Алцхаймер. (Лий и др., Нац. Neurosci. , 2022)
Този уникален модел, наречен „отровно цвете“, присъства и в някои мозъчни клетки на трима души, починали от болестта на Алцхаймер, установи екипът.
Но са необходими много повече изследвания, преди да можем да кажем, че тази новооткрита характеристика е фактор, допринасящ за болестта на Алцхаймер при хората.
Минали изследвания показват, че амилоидните отлагания при хора с болестта на Алцхаймер са много различни от тези, открити в животински модели на болестта и че последните също се изчистват по-лесно от мозъка.
Засега изследователите казват, че техните открития показват, че невроните, съдържащи тези „отровни цветя“, могат да бъдат „основният източник“ на токсични амилоидни плаки, поне при животински модели на болестта на Алцхаймер.
„Тези нови доказателства променят фундаменталното ни разбиране за това как прогресира болестта на Алцхаймер“, казва невробиологът Ралф Никсън, също от NYU Langone.
„Това също така обяснява защо толкова много експериментални терапии, предназначени да премахнат амилоидните плаки, не са успели да спрат прогресията на заболяването, тъй като мозъчните клетки вече са осакатени, преди плаките да се образуват напълно извън клетката“, Никсън казва .
Съвсем наскоро хипотезата за амилоидната каскада отново беше подложена на интензивен контрол, след като Федералната администрация по лекарствата на САЩ одобри нова терапия за болестта на Алцхаймер в средата на 2021 г. – първата от 18 години.
Лекарството, наречено адуканумаб, изчиства натрупвания от амилоиден протеин и решението предизвика недоволство от някои изследователи на Алцхаймер, които казаха, че одобрението е преждевременно, тъй като журито все още е извън дали намаляването на нивата на амилоид действително забавя когнитивния спад.
Но дори много преди това противоречиво решение, изследователите се питаха дали натрупването на амилоидни плаки отключва болестта на Алцхаймер, стимулира нейното прогресиране или е неуместен страничен продукт. Това най-ново проучване само добавя гориво – или малка клонка – към този огън.
Това също се вписва в десетилетни изследвания, които предполагат това амилоидните бучки растат вътре в невроните от малки фрагменти от погълнат амилоиден протеин, бучки, които след това се изхвърлят обратно във вътреклетъчното пространство, когато клетката в крайна сметка умре.
Може би това ново изследване – като се има предвид, че е предимно при мишки – предоставя по-подробни подробности за това къде и кога се образуват амилоидните плаки, сочейки към погрешни процеси на изхвърляне на отпадъци, които не успяват да рециклират клетъчните отпадъци.
„Нашето изследване предполага, че бъдещите лечения трябва да се съсредоточат върху обръщане на лизозомната дисфункция и повторно балансиране на киселинните нива в невроните на мозъка“, Никсън казва .
Новите терапевтични подходи със сигурност са добре дошли за това жалко заболяване. Но ако има нещо, което сме научили досега за болестта на Алцхаймер, то е, че изследователите трябва да действат внимателно, когато има такова отчаяние сред пациентите, техните семейства и дори самите учени за нови терапии.
Проучването е публикувано в Неврология на природата .